Mientras se gestionan los pactos de las naciones europeas contra Francia, el papa JULIO II ha realizado por su cuenta acciones de patente hostilidad antifrancesa: a principios de año, él mismo, como capitán de las tropas pontificias, ha conquistado Mirandola, ciudad aliada de los franceses; por otro lado, como jefe religioso, ha excomulgado y depuesto a Alfonso de Ferrara, esposo de Lucrecia Borgia y simpatizante del rey galo. LUIS XII, rey de Francia, responde en ambos terrenos: militarmente, realizando una incursión sobre Bolonia donde restablece a los Bentivoglio; en el plano religioso, convocando un concilio en la ciudad de Pisa bajo la supuesta pretensión de reformar las instituciones de la iglesia. El verdadero objetivo del concilio es, sin embargo, debilitar la posición de JULIO II y, de ser posible, provocar su caída. La negativa de Francia a prestar obediencia al papa podría haber supuesto un nuevo cisma de no haber fracasado dicho concilio (sólo asistieron cinco cardenales adversarios de JULIO y no fue reconocido ni por la propia Sorbona de París).

LUIS XII, Rey de Francia, reconoce la independencia de Mónaco.

Para defender a los milaneses, LUIS XII dispone de un gran hombre de armas, su sobrino Gaston de Foix. Éste, en la fecha, sorprende a los enemigos con marchas rápidas y con bruscas ofensivas: salva a Bolonia, asediada por el papa, bate a los venecianos cerca de Mantua, y toma Brescia.

El conflicto entre Francia y el papa desemboca en guerra abierta. LUIS XII se dirige a Italia con un gran ejército dispuesto a aplastar a las tropas coaligadas. En abril de 1512 se entabla una cruenta batalla en Rávena en la que los ejércitos franceses se muestran superiores inicialmente y hasta podrían haber resultado victoriosos si no hubiese encontrado la muerte en la pelea su jefe Gastón de Foix. A partir de este momento sólo cosechan derrotas: han de abandonar Milán, pierden las ciudades de Bolonia, Parma, Reggio y Piacenza, las tropas suizas los vencen en Novara y fuerzas de la Liga de Cambrai les hacen traspasar los Alpes y aún los acosan hasta Dijon, mientras los ingleses amenazan con cruzar el estrecho y MAXIMILIANO se dispone a penetrar por su frontera.

ENRIQUE VIII, aconsejado por el canciller WOLSEY, firma la paz con Francia y casa a su hermana María de Inglaterra con LUIS XII, rey de Francia. No obstante busca preferentemente la alianza con su sobrino CARLOS V hasta la victoria de éste en Pavía (1525)

Fallece el rey de Francia, LUIS XII, sin dejar sucesión masculina. Muere  a consecuencia de los excesos impuestos por su joven esposa, la princesa María, hermana del rey de Inglaterra.